Il nome ha origine dal santo venerato nel paese a cui fu aggiunta nel 1862
la specificazione Val di Comino, per distinguersi da altri paesi omonimi.
Mura poligonali e reperti di epoca romana sono stati rinvenuti in località San Fedele, nei pressi della sorgente omonima. Il primo nucleo del centro abitato è edificato intorno alla chiesa di San Donato forse costruito dagli abitanti dello scomparso castello di Sant’Urbano. Fece parte della signoria cominese che aveva in Alvito il capoluogo e seguì le sorti
di questo dominio feudale (D’Aquino, Cantelmo, Cordona e Gallio).
Il paese si è sviluppato per tutta l’età moderna, superando i cinquemila abitanti nel XVI secolo. Raffigurazioni del paese si hanno negli stucchi della Villa Gallia di Posta Fibreno mentre descrizioni dell’abitato risalgono al ‘500; entrambi lo definiscono come un villaggio arroccato intorno alla chiesa-santuario. Nonostante terremoti, pestilenze ed alluvioni, il paese continuò a progredire; l’incremento demografico fu costante e il comune diventò molto più grande con l’annessione, nel 1807, del piccolo borgo di Gallinaro,
che si è staccato da San Donato nel secondo dopoguerra.
L’emigrazione del XIX e XX secolo ha condotto moltissimi emigrati verso le Americhe, in l’Europa e in diverse regioni italiane. Interessato dal terremoto del ’15 che non provocò molti danni, è stato epicentro del sisma del maggio del 1984 che ha rappresentato successivamente una opportunità di restauro degli edifici.
Quello di San Donato è fra i centri storici meglio conservati del territorio del Gal con la parte più alta (Castello), ancora racchiusa dentro una cinta di mura, con l’alta torre quadrata,
vicoli scalettati e lastricati con pietre locali. Palazzi, piazze e gradinate, portali barocchi, conci-chiave con stemmi e figure araldiche realizzati in pietra calcarea dai mastri scalpellini locali costituiscono gli elementi architettonici di un apparato decorativo
notevole per la quantità e qualità.