Il Comune di Picinisco presenta tracce della presenza di antichi popoli italici
e delle invasioni successive (sanniti, romani, saraceni).
A partire dal medioevo il centro segue le sorti delle città vicine, in particolare di Atina ed Alvito, alle cui giurisdizioni politiche ha fatto capo.
Nel 1150 abbiamo la prima menzione storica della località piciniscana, in un documento
di re Ruggero che delimita i confini di Atina.
Con gli Hohenstaufen Picinisco fu dominio regio, ma gli Angioini lo concessero ai diversi signori della contea di Alvito, che lo tennero come feudo fino al 1806.
Intanto, nel corso del Quattrocento, nel paese confluirono gli abitanti di alcuni piccoli centri limitrofi oggi scomparsi. Nel Cinquecento la zona venne funestata dalle bande dei briganti,
il fenomeno si ripresentò anche alla fine del Settecento e dopo l’unificazione d’Italia. Nell’Ottocento si tentò di sfruttare le vene dei minerali ferrosi presenti nella valle di Canneto, aprendo pozzi e costruendo una ferriera, ma il tentativo fallì per la cattiva qualità del minerale. Riuscì invece l’impianto di una moderna cartiera: malgrado però queste iniziative, la numerosa popolazione emigrò: alcuni fecero fortuna in Inghilterra.
Un periodo funesto è rappresentato dalla seconda guerra mondiale, quando il paese venne a trovarsi nelle retrovie del fronte di Cassino: i tedeschi occuparono la cittadina, rastrellarono gli ebrei rifugiati e fecero sfollare gli abitanti.
Bombardato, venne finalmente liberato il 29 maggio 1944.
Nella grave crisi economica del dopoguerra, quando le tradizionali attività della pastorizia e dell’agricoltura, non erano più sufficienti ad assicurare un seppur minimo livello di vita,
la forte emigrazione spopolò nuovamente i paese.
Da segnalare la piazza dedicata all’astronomo Capocci, il centro storico ed il Castello. Picinisco possiede un vastissimo territorio, in parte compreso nel Parco Nazionale d’Abruzzo, con emergenze naturali ed un paesaggio montano caratterizzato da pianori carsici e cime aspre come il Massiccio Meta - Mainarde.
Tra le località più note è la vallata di Prati di Mezzo, area tradizionalmente occupata da greggi per la produzione del pecorino di Picinisco